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*（paclitaxel,商品名為Taxol）是從紅豆杉屬植物中分離出來(lái)的一種二萜類化合物，1992年底被美國(guó)食口與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為抗晚期癌癥的新藥上市。從天然紅豆杉屬植物中提取*的工作十分復(fù)雜，難度較大。其主要原因是：*在植株體內(nèi)的含量大低，zui高含量不到萬(wàn)分之二；存在大量的*類似物。這些類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)均和*相近，致使*與它們的分離十分困難，尤其是與cephalomannine的分離。國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞*的提取與純化開(kāi)展了大量卓有成效的工作。

    1 溶劑萃取法

    溶劑萃取法常用于*的粗提階段。*的粗提階段又可分為初級(jí)萃取和次級(jí)萃取。在這兩級(jí)萃取過(guò)程中，溶劑的選擇對(duì)于精提產(chǎn)物的質(zhì)量和過(guò)程經(jīng)濟(jì)性具有重要影響。

    初級(jí)萃取和次級(jí)萃取一般采用的溶劑系統(tǒng)不同。各個(gè)時(shí)期的研究者對(duì)這兩個(gè)過(guò)程的溶劑系統(tǒng)的研究結(jié)果已有詳細(xì)的總結(jié)。zui近、日本學(xué)者對(duì)*提取的溶劑種類進(jìn)行了詳細(xì)的研究，結(jié)果表明：在乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、甲醇、已烷、異丙醇、乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-二氯甲烷、乙酸乙酯-丙酮、乙酸乙酯-乙醚等溶劑中，以乙酸乙酯-丙酮（1：1）混和溶劑提取的效果，所得浸膏僅為植物干重的7.70%，*的含量高達(dá)浸膏的0.084%，而用甲醇提取所得浸膏為植物干重的20.98%，*的含量為浸膏的0.027%，尚需要多次抽提才能得到*含量較高的浸膏?，F(xiàn)在看來(lái)利用乙酸乙酯-丙酮（1：1）一次便可以使*提取量高于以往常用溶劑所能得到的量，這就為后序的分離純化工作帶來(lái)很大的方便，由于乙酸乙酯-丙酮（1：1）的價(jià)格與甲醇的價(jià)格相當(dāng)，且可回收再利用，因此，這一提取方法的經(jīng)濟(jì)性較為合理。

    在初級(jí)萃取過(guò)程中引入超聲技術(shù)，可大大縮短初級(jí)萃取過(guò)程的時(shí)間。例如Xu采用甲醇-二氯甲烷（95.5）作初級(jí)溶劑，所需萃取時(shí)間約為35-60min。在溶劑系統(tǒng)不變的情況下，將原料與溶劑的混和物進(jìn)行超聲振蕩，萃取達(dá)到平衡的時(shí)間縮短到僅5min，與此對(duì)比，Hoke等人采用純甲醇作為初級(jí)溶劑，無(wú)超聲振蕩，所需時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16-48h。

    超聲技術(shù)的引入，除可大大縮短萃取平衡時(shí)間外，還可以使初級(jí)萃取在低溫下進(jìn)行，從而避免了*在高溫下轉(zhuǎn)化為其它物質(zhì)而造成收率降低。

    2 色譜法

    早期的色譜純化*工藝是采用多根硅膠層析柱串聯(lián)的一種操作，因?yàn)楣枘z對(duì)*的不可逆吸附造成的損失很大，使得*的收率很低，僅為0.004%左右。近年來(lái)，隨著色譜技術(shù)的進(jìn)步，不斷有新的色譜技術(shù)被引入到*的分離提取過(guò)程中來(lái)。除了HPLC（其中包括正相-HPLC、反相-HPLC）外，還有薄層色譜（TLC）法、膠束電動(dòng)色譜（MEKC）和高速逆流色譜（HSC-CC）等。

    各種類型的HPLC和TLC的共同缺點(diǎn)是：負(fù)載量小，還適于日常大量樣品有處理，僅能達(dá)到半制備規(guī)模的水平。為此，Wickremesinhe提出對(duì)甲醇粗提物通過(guò)C18的反相柱進(jìn)行濃縮，然后再用C18反相制備HPLC進(jìn)行純化，Mattina等人則提出了用C18固相萃取法（SPE）從粗提物中大量收集濃縮紫杉烷類混和物的方法，結(jié)果表明SPE優(yōu)于TLC純化過(guò)程，而且具有節(jié)省時(shí)間和溶劑用量少的優(yōu)點(diǎn)。

    從目前文獻(xiàn)報(bào)道情況來(lái)看，HSCCC有望成為一種新的大規(guī)模制備生產(chǎn)*的方法。這種方法的主要優(yōu)點(diǎn)是：具有較高的樣品負(fù)載量，分離周期短，操作簡(jiǎn)便，由于這種色譜自身無(wú)固體載體，避免了分離樣品與固體表面產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而變性和不可逆吸附造成的樣品損失。不足之處在于*和cephalomannine不能*分開(kāi)，藥有一半左右的二者混和物需經(jīng)制備HPLC或TLC再次分離，才可得到*純品。另外，在HSCCC中，溶劑系統(tǒng)的選擇對(duì)于分離效果影響較大，宜選用兩組分層時(shí)間短、樣品在兩相溶劑各個(gè)組分中的分配系數(shù)差別較大的溶劑系統(tǒng)。

    MEKC雖然具有分離效率高、溶劑消耗小、速度快等優(yōu)點(diǎn)，但其處理量小，操作復(fù)雜的缺點(diǎn)限制了它的應(yīng)用范圍，目前只能用于分析檢測(cè)。

    3 膜分離法

    1994年，Carver等人采用平板式、中空纖維式和管式膜組件，對(duì)超濾膜和反滲透膜在紫杉烷類物質(zhì)的分離過(guò)程中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：采用膜分離方法可以進(jìn)一步濃縮粗提過(guò)程所得浸膏，使紫杉烷類物質(zhì)的濃度提高5倍左右，相當(dāng)于對(duì)浸膏又進(jìn)行了一次預(yù)處理，從而減少了后序色譜分離的負(fù)擔(dān)和*的損失。

    Raymond等人用0.2μm的尼龍膜和PVDF膜處理*的組織培養(yǎng)液時(shí)，發(fā)現(xiàn)尼龍膜截留了幾乎所有的10-去乙?；?和*以及絕大部分的cephalomannine，對(duì)其它的紫杉烷類幾乎沒(méi)有截留的*，大部分可以用30%、40%和50%的甲醇水溶液洗脫下來(lái)，用20%-40%乙醇溶液洗脫時(shí)，也可以到類似的效果。在用含水溶劑洗脫P(yáng)VDF膜截留的紫杉烷時(shí)，*和所有的紫杉烷在溶劑極性變化小的范圍內(nèi)都被洗脫下來(lái)。盡管從理論上講，有選擇地從膜上洗膜紫杉烷類組分進(jìn)行化學(xué)修飾，將可以實(shí)現(xiàn)從紫杉烷類提和物中選擇性洗脫*的目標(biāo)。

    4 超臨界流體萃取法

    將超臨界流體萃?。⊿FE）技術(shù)引入到*的純化過(guò)程中，減少了含氯有機(jī)溶劑的使用，是一種不污染環(huán)境的新技術(shù)。SFEzui常用的溶劑是CO2，它本身無(wú)毒，在提取產(chǎn)物中又無(wú)殘留，因而從用藥安全角度來(lái)講，這種技術(shù)具有其*的優(yōu)點(diǎn)。

    1992年，Jennings等人用CO2和加入乙醇改性劑的CO2作SFE溶劑，在318K的溫度和18.07-25.79MPa的壓力下進(jìn)行*的提取研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)樹(shù)皮中的*大部分都能得到有效的提取，提取率高達(dá)0.08%（常規(guī)方法僅為0.01%），而且對(duì)*的選擇性要比傳統(tǒng)的單純乙醇提取效果好。Nair等人用含0.001%-15%的丙酮或乙腈的CO2作溶劑，在43.4MPa,308K下用超臨界技術(shù)提取*也獲得了滿意的效果。Caster等人以紅豆杉枝葉和嫩芽做原料，用臨界技術(shù)提取*時(shí)，先以純CO2做溶劑，以除去原料中的脂類，然后加入乙醇以調(diào)節(jié)溶劑的極性，使*的產(chǎn)率達(dá)到了0.04%。

    雖然超臨界技術(shù)在*的提取中顯示出收率高、時(shí)間省等優(yōu)點(diǎn)，但該方法對(duì)設(shè)備要求高，操作條件嚴(yán)格，目前還難以進(jìn)行大量原料的超臨界萃取。

    5 離子交換樹(shù)脂法

    元英進(jìn)等人采用8種樹(shù)脂對(duì)東北紅豆杉提取物進(jìn)行脫色能力及吸附研究，結(jié)果表明聚苯乙烯型強(qiáng)堿樹(shù)脂（Ps-A）及多乙烯多胺--環(huán)氧氯丙烷縮聚型弱堿樹(shù)脂（Pc-A）對(duì)二氯甲烷粗提物的吸附及脫肥性能較好，有望用于*的純化分離。

    楊雪峰等采用PSp-6大孔樹(shù)脂，以工業(yè)反相制備色譜從云南紅豆杉樹(shù)皮及東北紅豆杉針葉粗提物中分離*及半合成前體取得成功。在試中，單柱一次負(fù)載云南紅豆杉浸膏（含*1.2%）達(dá)5kg，經(jīng)三級(jí)色譜分離及重結(jié)晶得到*產(chǎn)品純度大于99%，總產(chǎn)品收率大于80%，生產(chǎn)周期的196h，生產(chǎn)成本約1000元人民幣/克，很有產(chǎn)業(yè)化前景。 }

 6 *鍵合物解離法

    *鍵合物是在*的三環(huán)二萜基本內(nèi)核骨架上又以化學(xué)鍵的形式結(jié)合了其他大分子的一類物質(zhì)。常見(jiàn)的一般為糖基*，如，7-木糖基*和7-木糖基-10-去乙?；?等，因糖基是水溶性基因，這些化合物都是水溶性的。由于*不溶于水，因此人們推測(cè)，*鍵合物可能是*在植物體內(nèi)運(yùn)輸?shù)囊环N特殊形式。一般認(rèn)為*的合成部位是嫩芽、枝葉或根、莖等，而儲(chǔ)存部位是樹(shù)皮。因此，非水溶性的*要從合成部位到樹(shù)皮中，必須要結(jié)合一個(gè)水溶性的基因，才能實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。

    用甲醇或以95%乙醇浸提紅豆杉的樹(shù)皮和樹(shù)葉，經(jīng)去脂后，用CHCl3-H2O或CH2Cl2-H2O萃取，再通過(guò)柱層析分離、純化，此方法往往使那些水溶性好的糖基化*進(jìn)入水相而有所損失。為了有效地提取這部分糖基化的*，Durzan等利用木聚糖酶、纖維毒酶、果膠酶酶短葉紅豆杉培養(yǎng)細(xì)胞和樹(shù)皮的甲醇浸膏，發(fā)現(xiàn)經(jīng)木聚糖酶酶解后紫杉烷類化合物的含量比未經(jīng)酶解處理的分別提高了3倍和0.2倍。盡管酶解法的效果很好，但因其成本高，故還是無(wú)法被實(shí)際生產(chǎn)所采用。

    Caver等利用甲醇浸提短葉紅豆杉樹(shù)皮或葉片，然后將所得的浸提液經(jīng)過(guò)氧化鋁柱處理，經(jīng)過(guò)HPLC分析后表明*的含量是未經(jīng)氧化鋁柱處理的4.1倍。他們推測(cè)當(dāng)浸提液與氧化鋁接觸時(shí)可產(chǎn)生放熱反應(yīng)，所放出的熱量足以使糖基化*的糖基脫離下來(lái)。當(dāng)糖基化的*轉(zhuǎn)化*時(shí)，其水溶性就大大降低。此時(shí)，再用CH2Cl2-H2O或CHCl3-H2O進(jìn)行萃取，就幾乎不再存在糖基化*損失的問(wèn)題了。于是，自由態(tài)和糖基化的束縛態(tài)*幾乎同時(shí)都能得到有效的提取。該法可提高*提取分離的產(chǎn)量，簡(jiǎn)便易行，實(shí)用前景較好。

    趙凌云針對(duì)*的鍵合物，研究了離子交換樹(shù)脂對(duì)鍵合物的催化解離過(guò)程。結(jié)果表明樹(shù)脂對(duì)于鍵合物的催化解離是一個(gè)連串反應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)過(guò)程與樹(shù)脂的不同配比和作用時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，質(zhì)量比1：1的大孔型樹(shù)脂解離含鍵合*的物料20-40min是較好的方案，陰離子交換樹(shù)脂是防止鍵合*催化裂解的主要?jiǎng)恿Γ魂?yáng)離子交換樹(shù)脂是紫用醇發(fā)生深度反應(yīng)的抑制劑，外擴(kuò)散對(duì)離子交換樹(shù)脂解離鍵合*為游離*的過(guò)程有較大影響。發(fā)現(xiàn)樹(shù)脂對(duì)*的吸附過(guò)程較為復(fù)雜：陽(yáng)離子樹(shù)脂對(duì)*的吸附呈現(xiàn)二次平衡-水（1：1）溶劑中會(huì)使*發(fā)生異構(gòu)或降解反應(yīng)，zui后達(dá)到吸附-反應(yīng)-脫附平衡；混合樹(shù)脂對(duì)*的吸附特性和單一陰樹(shù)脂相似。大孔型陰離子樹(shù)脂對(duì)*的吸附受表面反應(yīng)控制或表面吸附